冻梨网【谈古论今】肌松药的由来

【谈古论今】肌松药的由来

【谈古论今】肌松药的由来

作者:米勒之声

众所周知,麻醉的出现使患者摆脱了手术应激创伤的痛苦折磨,科学战胜了疼痛。但在19世纪全身麻醉应用之初,对于胸腹部大手术,即使已经使用了大量的乙醚,仍然无法满足外科医生对于肌肉松弛的需求。相反,过深的麻醉状态,反而对患者的呼吸、循环等系统产生了显著的抑制作用,不仅延长了麻醉苏醒时间,而且大大增加了手术风险,增加了手术并发症甚至死亡的发生率。尤其对于老年或危重症患者而言,这些影响更为显著。万幸的是在将近一百多年后,机缘巧合之下,肌肉松弛药终于横空出世,进入了医学发展的视野。

肌松药与箭毒

其实在肌肉松弛药进入临床应用前,人们已经知道它。早在16世纪,在远隔重洋南美洲大陆的印第安人族群中,一直有个神秘的传说:一位猎人在打猎时,为了追捕逃进山洞的犰狳,就将一根长棍从洞口捅进去,结果洞底一些植物的根茎被扭断了,其中一根碰到了猎人腿上的伤口,结果猎人不久后便死了。后来人们发现,将这种植物根茎上的浆液涂抹在箭尖上就可以用来毒杀猎物,于是肌松药的“始祖”—箭毒诞生了。南美洲人随后开始用蝎、毒蚁和某些植物蒸馏汁的混合物浸泡弓箭,动物被这样处理的弓箭射中后,短则数秒,长则数分钟,便会麻痹死亡。印第安人曾用蘸有箭毒的弓箭抵御西班牙人的侵略,很多士兵在中箭后无法呼吸慢慢死去,虽然这无法抵挡住火枪的威力,但却引起了西方学者的研究兴趣。

南美印地安人使用箭毒

南美印第安人浸泡弓箭的物质———马钱子,为马钱科植物马钱成熟后的干燥种子,也是人类最早使用的肌松剂,因其被用于弓箭上,故被称为箭毒。1516年,意大利传教士d'Anghera PM首先描述了南美印地安人使用的箭毒。而后,德国化学家Boehm R. 根据箭毒的不同配制和储存方法,又将其分为筒箭毒和葫芦箭毒。筒箭毒碱是从南美洲的植物浸膏箭毒中提出的生物碱,其右旋体具药理活性,是一种非去极化肌松药。

箭毒树

三驴实验

在肌松药发展的历史长河中,Charles Waterton以及他的“三驴实验”在历史上留下了浓墨重彩的一笔。Charles Waterton是十九世纪著名的探险家、博物学家和动物标本学家。他目睹了筒箭毒的效果及制造过程,并用其进行了各种实验。他带回的一整套吹筒箭(箭筒、箭矢、箭头)至今还在维克菲尔德博物馆内展出。通过在公牛、中型犬及家禽等动物上进行测试,他认识到筒箭毒的影响同剂量/体重有关。1814年,Charles Waterton证实了动物在注射箭毒后进行持续人工通气便可以存活。他在《南美漫游记》中详细记载了实验过程:他们用毒箭分别刺伤三只驴的腿。第一只驴在12分钟之后中毒身亡;第二只驴,他们即刻在伤口近端绑了一条止血带,驴子并没有任何中毒表现,得以继续活动了个把小时,但在解除止血带后死亡;而后,他们在第三只驴中毒后立即对其进行了气管切开,使用风箱对其进行人工通气,数小时后,这只驴子逐渐恢复,并且在实验结束后又活了25年。

三驴试验的研究者 Charles Waterton

肌松药的发展

1857年,法国生理学家Claude Bernard通过青蛙实验阐明了箭毒对神经肌肉传导的阻滞作用。他的结论是:刺激麻痹肢体的神经能够引起非麻痹肢体的运动,表明箭毒并不影响感觉神经系统;直接刺激麻痹肢体的肌肉能够引起该肌肉的收缩,表明箭毒并不是直接作用于肌肉。Claude Bernard曾错误的认为箭毒的作用部位是在脊髓或脊髓的运动神经根。但随后,他的学生Vulpian D研究发现箭毒的实际作用部位是神经肌肉接合部的运动终板。1934年,Dale HH和Feldberg W证实了在神经肌肉传导中,运动神经释放的乙酰胆碱可引起肌肉收缩。两年后,Dale HH和Bacq ZM等人明确了箭毒具有阻断运动神经释放乙酰胆碱的作用,从而导致肌肉麻痹。

1942年1月23日,加拿大的两位麻醉科医师Griffith H和Jonhson E在加拿大蒙特利尔的Homeopathic医院首次将筒箭毒引入临床麻醉中,并取得了满意的效果。自此以后,各类肌松药相继问世,筒箭毒逐渐被其他改良的肌松药所替代,圆满完成了其历史使命。

肌松药编年史

年代

药物

1947年

加拉碘铵;二钾筒箭毒碱

1948年

琥珀胆碱

1952年应用于临床麻醉

1967年

泮库溴铵

1980年

维库溴铵;哌库溴铵

1982年

阿曲库铵

1988年

米库氯铵

1992年应用于临床麻醉

1989年

罗库溴铵

1994年应用于临床麻醉

1991年

杜什库铵

1994年

顺式阿曲库铵

1999年

瑞库溴铵

近年

Gantacurium;AV002

1846年,Oliver Wendell Holmes首先将麻醉定义为病人对外科手术创伤不能感知的状态。1957年,Woodbridge将麻醉分为四种成分,即:感觉阻滞,运动阻滞,心血管、呼吸和消化系统的反射阻滞,以及精神阻滞(意识消失)。1986年,Pinsker将麻醉分为三种成分:瘫痪(肌松)、无意识和应激反应降低。1987年,Prys-Roberts提出麻醉应包含两方面的内容,即对意识和伤害性刺激反应的抑制。1990年,Stanski认为麻醉是对伤害性刺激的无反应和无回忆,不包括麻痹和意识存在下的无痛。麻醉的定义随着麻醉药物的不断演变而日趋完善。随着对肌松药的不断深入研究,肌松药已然成为全身麻醉中的一类重要药物。肌松药联合吸入麻醉药和麻醉性镇静、镇痛药,使现代麻醉逐步进入理想状态,即:镇静(催眠、遗忘)、镇痛、制动(肌肉松弛)、抑制交感内分泌反射,从而为手术提供了最佳条件。

参考文献:

1. Knight,R. T. Curarc in Anesthesia[J]. Anesthesiology September 1947, Vol. 8, 557.

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3. Bernard C , Pelouze. New Experiments on the Woorara Poison[J]. Lancet, 1851, 57(1437):298-298.

4. Griffith H R , Johnson G E . The Use of Curare in General Anesthesia[J]. Anesthesiology, 1942, 3(4):418-420.

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6. Belmont MR, Lien CA, Tjan J, et al. Clinical pharmacology of GW280430A in humans[J]. Anesthesiology. 2004,100(4):768-773.

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